Guedes lần đầu tiên được huấn luyện viên Bồ Đào Nha Fernando Santos triệu tập vào ngày 06 tháng 11 năm 2015, trước các trận giao hữu quốc tế với Nga và Luxembourg.[21] Anh đã ra mắt 8 ngày sau đó trước người Nga, bắt đầu từ trận thua 0-1 ở Krasnodar,[22] giúp anh trở thành cầu thủ 18 tuổi đầu tiên thi đấu cho Bồ Đào Nha kể từ Cristiano Ronaldo.[12]

Ngày 10 tháng 11 năm 2017, Guedes đã ghi bàn thắng quốc tế đầu tiên trong chiến thắng 3-0 tại trận giao hữu với Ả Rập Xê Út ở Viseu, đồng thời kiến tạo cho Manuel Fernandes trước đó trong trận đấu.[23]

Guedes được gọi vào thành phần 23 cầu thủ của Bồ Đào Nha cho World Cup 2018 ở Nga. Trong trận đấu khởi động cuối cùng trước giải đấu, anh đã ghi 2 bàn trong chiến thắng 3-0 trước Algeria tại Estádio da Luz.[24]

Tại Chung kết UEFA Nations League 2019 trên sân nhà, Guedes là người thay thế João Félix trong chiến thắng tại bán kết trước Thụy Sĩ. Trận chung kết, anh ghi bàn thắng duy nhất trước Hà Lan tại Estádio do Dragão.[25]